In de middeleeuwen was Praag na Parijs de grootste stad van Europa.
Karel IV, keizer van het Heilige Roomse Rijk en zoon van Jan van Luxemburg (die Guillaume de Machaut aanwierf als secretaris) liet in 1344 het bisdom Praag tot aartsbisdom verheffen, wat aanleiding gaf tot de bouw van een nieuwe kathedraal naast zijn paleis op de Praagse Burcht.
Karel IV haalde de eerste bouwmeester, Matthieu d’Arras, uit Avignon. D’Arras liet zich voor het ontwerp van Sint-Vitus inspireren op de gotische kathedralen van Zuid-Frankrijk. De plattegrond van de dom volgt het basisconcept van de 13de-eeuwse Franse kathedralen.
Karel IV financierde de bouw van de dom o.a. met tienden van de Boheemse zilvermijnen.
De bouwmeester werd betaald op de traditionele manier: naast zijn weeksalaris kreeg hij onderdak, brandhout en twee stellen kleren per jaar. Voor beeldhouwwerk werd hij afzonderlijk betaald.
Bij de dood van Matthieu d’Arras in 1352 waren de kooromgang en pijlers van het koor voltooid.
De opvolger van d’Arras was de 23-jarige Duitser Peter Parler, die uit een bouwmeestersfamilie kwam; zijn vader werkte o.a. aan de bouw van de Dom van Keulen.
Peter Parler drukte zijn ‘moderne’ stempel op de Sint-Vitusdom door de standaard kruisribgewelven van het dak te herdenken tot een patroon van elkaar snijdende ribgewelven die driehoeken en ruitvormen en het plafond tot een vormelijke eenheid doet vervloeien. (Zie afbeelding) Dit model zou worden overgenomen in talrijke kerken in Duitsland en Oostenrijk.
Parler voegde in zijn ontwerp een extra zuidelijke toren toe. Hierdoor brak hij met de traditie van twee torens aan de westelijke gevel.
Na de dood van Parler in 1399 vlotte het werk aan de kathedraal alsmaar minder. Door de hussietenoorlogen in de 15de eeuw liepen de werken talrijke vertragingen op en na de voltooiing van de zuidelijke toren viel alles stil.
Pas in 1842 (!) werden de werken in Praag hervat. De vorderingen aan de Dom van Keulen en het romantische nationalistische sentiment van de Bohemers binnen het Oostenrijkse keizerrijk speelden hierbij een rol.
Het schip en de westelijke gevel werden pas in de 20ste eeuw afgewerkt. De voltooide Sint-Vitusdom werd ingewijd in 1929.