In 1386 gaven Gian Galeazzo Visconti, heer van Milaan, en aartsbisschop Antonio da Saluzzo de opdracht tot de bouw van een nieuwe kathedraal (of duomo).
Onder de eerste bouwmeester Simone da Orsenigo werkten 300 vakmannen. Visconti liet Franse ingenieurs als Nicolas de Bonaventure en Jean Mignon aanrukken voor de gotische uitwerking van de kerk.
Zestien jaar later (in 1402) was de helft van de kathedraal voltooid. In 1452 waren het schip en de zijbeuken opgetrokken tot het zesde travee. In 1480 vielen de werken stil door gebrek aan financiering en ontwerpideeën.
In 1488 tekende Leonardo da Vinci een ontwerp voor de achthoekige lantaarn op het dak van de dom, maar hij trok zijn ontwerp weer in.
Op het einde van de 16de eeuw, onder aartsbisschop Carolus Borromeus, hernam ingenieur en bouwmeester Pellegrino Pellegrini de werken aan de kathedraal in renaissancestijl, omdat de gotiek verouderd en te buitenlands leek. De aartsbisschop, die later heilig werd verklaard, ligt begraven in een van de kapellen van de dom.
De volgende bouwmeester, Carlo Buzzi, koos in de 17de eeuw echter opnieuw voor het originele gotische ontwerp van de voorgevel en de gotische afwerking van het gebouw.
Als laatste werd een van de portalen van de dom afgewerkt en op 6 januari 1965 ingewijd.
Meer dan 3.400 beelden en 150 waterspuwers sieren het gebouw. Het is tegenwoordig een gegeerde toeristische attractie om ze vanop het dak van de dom te bewonderen, evenals het panoramische uitzicht over Milaan.
De duomo heeft 135 torenspitsen, alle versierd met een beeld. De hoogste spits, centraal op de lantaarn, draagt het beroemde beeld van de ‘Madonnina’. Het bronzen beeld is verguld met 6.750 vellen bladgoud. In augustus 1939, aan de vooravond van de Tweede Wereldoorlog, bedekten de Milanezen het beeld met een grijsgroene doek om te voorkomen dat het glanzende beeld een makkelijk doelwit zou worden voor bommenwerpers.
Op een van de torenspitsen prijkt een standbeeld van Napoleon Bonaparte. Op 26 mei 1805 werd hij in de dom tot de nieuwe koning van Italië gekroond. De kleine Fransman deed meteen een mooie belofte: de façade van de kathedraal zou eindelijk worden voltooid, op kosten van Frankrijk (zie afbeelding). Tussen 1807 en 1813 werd de indrukwekkende gevel inderdaad afgewerkt, maar het beloofde geld zag Milaan nooit.
De dom van Milaan is 158,60 meter lang, 92 meter breed en heeft een oppervlakte van zo’n 11.700 vierkante meter, en is daarmee de grootste kerk van Italië. (De Sint-Pietersbasiliek ligt officieel immers niet in Italië, maar in de stadsstaat Vaticaan.)
De dom kan plaats bieden aan maar liefst 40.000 mensen.
In de kathedraal ligt een spijker waarmee Jezus aan het kruis werd genageld, die wordt bewaard in het tabernakel hoog boven het altaar. Elk jaar op 14 september haalt de aartsbisschop de Heilige Spijker uit het tabernakel om het relikwie aan alle kerkgangers te tonen.
